吉西他滨是一种核苷类似物与嘧啶抗代谢物，是胰腺癌的一线治疗药物，也用于卵巢癌、乳腺癌以及非小细胞肺癌的治疗。经查询，目前吉西他滨上市剂型为注射剂和粉针，需要患者反复去医院，并且需要支付与医务人员和设备相关的费用，考虑一定的便捷性，迫切需要开发一种替代方案。

本案例基于生理药代动力学PBPK模型，预测吉西他滨口服给药后在人体的药代动力学特征，探索该药物从静脉输注转换为普通口服给药途径的可能性，为其口服制剂的开发提供相应的指导。

案例分析

口服给药的方式存在一些缺陷，最明显的现象是受到首过代谢的影响，将会显著降低达到系统循环的药量，但这无疑是一种更方便、更舒适的给药方式，本案例尝试将口服给药的途径初步设定为静脉输注的替代方式。

吉西他滨 (BCS III类) 作为模型药物，文献结合临床静脉给药的PK数据，搭建了一系列PBPK模型，评估吉西他滨转换为口服速释片后的吸收与药代动力学特征，并与静脉输注给药进行对比研究了吉西他滨片剂不同给药方案包括各种给药剂量、给药间隔等口服给药后的体内暴露，详细如下。


PBPK建模

采用GastroPlus的高级房室吸收与转运(ACAT)模型进行模拟，根据该药物的FDA药品说明书以及DrugBank收载的信息，吉西他滨的药物清除率设置为120L/h ，模拟时间均设置为24h。

· 静脉给药设置为30min内推注1800mg吉西他滨(标准的治疗剂量为1000 mg/㎡)。
· 针对于口服给药的模型，剂型选择速释片剂，不同的给药方案如下：每日一次、两次、三次给予1000mg的片剂，以及每日三次给予1500mg的片剂，上述口服给药所选择的剂量均近似当前标准的治疗剂量。

所有模型的剂量体积均设置为250mL。所有的模拟均使用一房室分布模型、空腹状态的ACAT模型，采用GastroPlus软件预测吉西他滨的主要ADME参数见表1。

表1  本品理化性质信息

结果汇总：

使用GastroPlus搭建了一系列PBPK模型，测定吉西他滨不同的给药方案包括每日一次、两次、三次给予1000 mg的片剂，以及每日三次给予1500 mg的片剂。小编运用GastroPlus软件在不同给药方案下预测的药代动力学特性见表2。

表2  建模模拟值

表3 文献建模值

本工作中通过标准静脉推注治疗方案预测的PK参数和在癌症患者中研究的数据较为相似(在30min推注完成时，最大的血药浓度估算为13.132mg/L)。 

所有口服给药的研究方案中所预测的Cmax均低于静脉推注的结果(模拟最大的Cmax为2.496mg/L，为每日三次给药1500mg片剂后预测值)。 

上述表2建模模拟值和表3文献建模值报道的PK参数基本一致。

图1 静脉推注1800mg、1000片3次/天与1500mg片2次/天、3次/天的AUC比较

尽管吉西他滨口服给药的血浆浓度较低，但如图1所示，三种口服给药方案所估算的吉西他滨体内暴露量AUC0-inf (每日三次给予1000 mg片剂的结果为16.548μg*h/mL，每日两次给予1500 mg片剂的结果为17.582 μg*h/mL，每日三次给予1500 mg片剂的结果为24.661 μg*h/mL)均比静脉给药(14.990 μg*h/mL)的结果高。
 

与图2文献报道的AUC结果一致。
 

表4 不同给药方案下口服吉西他滨在胃肠道内的局部吸收图