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简体中文文献解读 | 基于生理药代动力学(PBPK)模型的食物效应预测案例研究
生理药代动力学（PBPK）模型可以模拟化合物在空腹和餐后状态下的药代动力学参数。研究人员为了提高PBPK建模的实用性，利用生物药剂学分类系统（BCS）I和II化合物的速释制剂的现有临床数据，对中等和高渗透性化合物吸收具有充分了解。
本文将通过案例研究展示如何使用建立、验证模型，预测食物效应，整合初始模型开发的溶解度和溶出度数据，对餐后状态下的临床数据进行了验证。
食物影响药物吸收的因素
与空腹状态给药相比，口服药物随餐摄入可能会引起生物利用度的显著变化，食物对生物利用度的影响会对药物开发、监管和临床环境产生重大影响。
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食物对胃肠道的生理学和胃肠液的物理化学性质具有复杂而显著的影响，这些影响的程度也取决于药物的理化性质，主要包括溶解度、pKa、 LogP、logD，以及制剂特征（包括固体剂型的释放和崩解）。
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食物也可能影响胃肠道环境，改变其pH值，胆酸盐浓度或粘度等，影响胃肠道生理条件，例如胃排空时间、肠道转移时间、肠道转移体或酶。
文献研究案例分析
案例一：处方变更后BCS I类化合物食物效应的评估
化合物1作为一种简单的活性药物成分(API)在悬浮液/溶液中给药，临床研究中作为一种简单的常规处方(胶囊)给药。
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化合物1在2.5至550mg的剂量范围内对AUC和Cmax均表现出线性相关。
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在80mg剂量下，高脂肪膳食(FDA标准早餐)对化合物1的AUC0-∞和Cmax均无影响，对于健康志愿者给予的80mg剂量，男性和女性受试者CL/生物利用度分别为24.2L/h和20.0L/h，男性和女性受试者中心分布容积分别为435L和326L。
案例1分析:
（a）实测（点）与模型预测（线）的80mg剂量的化合物1的空腹药时曲线
（b）实测（点）与模型预测（线）的80mg剂量的化合物1餐后状态下的药时曲线
（c）渗透性和胃排空时间对化合物1的Cmax在40mg剂量下影响的参数敏感性分析
参考这篇文献案例1，小编运用GastroPlus软件输入文献的相关参数，模拟结果如下：
结论：
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研究结果表明，PK参数受性别影响，处方变更后BCSI类化合物食物对PK参数无显著影响。建模模拟结果与文献报道结果相似，运用模型可准确预测处方变更后BCS I类化合物的空腹及餐后PK参数，预测处方变更后食物效应情况。
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参数敏感性分析表明，在餐后状态下，化合物1的暴露主要由胃排空时间决定。
甲苯咪唑是一种口服药物，具有中等亲脂性，该化合物具有很强的pH依赖性，在酸性环境(pH 1.0)中溶解度为147μg/mL，在中性环境(pH 7.0)中溶解度为0.67 μg/mL，在碱性环境(pH 12.5)中溶解度为187 μg/mL，在空腹状态模拟肠液中测定的溶解度为1.08 mg/mL，在餐后状态模拟肠液中测定的溶解度为3.78 mg/mL，该化合物的渗透率估计很高(Human Peff 10.25*10 ^4cm/s)导致BCS II分类，溶出模型选择Z-factor模型。
本品理化性质信息如下：
说明：a和b参考文献中案例2软件模拟和预测值，c和d是小编建模模拟值，分析由于数据信息欠缺与文献值有差异，但是小编模拟结果也表明化合物2表现出明显的正向食物效应。
结论：该BCS II类化合物在服用高脂餐后，胆汁分泌增多具有增溶性，餐后药物溶解速度和程度普遍提高，导致食物正向效应。
化合物3是一种弱碱，分子量﹤500的亲脂性BCS II药物，其代谢由CYP3A介导，没有肠道转运体参与吸收。在生理胃肠道介质中的水溶性在0.1-0.4 mg/mL之间，在Caco-2和PAMPA检测中具有高渗透性，溶解度具有pH依赖性，在酸性环境(pH 1.0)中溶解度大于5.9 mg/mL，pH 4.6中溶解度0.27 mg/mL，在pH 6.8中溶解度为0.027 mg/mL。IR片剂给药，在食用一顿低脂餐(Fed LM，~500 kcal)后，评估了人体中化合物3的药代动力学。单次口服150-300毫克，化合物3表现出快速吸收，中位Tmax为1 ~ 3h(非3h)，文献建模过程中将肠液体积从GastroPlus™的默认值40%和10%改变为 20%和2%，溶出模型选择Johnson模型。
说明：a和b是参考文献中案例4的软件模拟和预测值，c和d是小编建模模拟值，小编在模拟过程中发现针对BCSII类弱碱性化合物，溶出模型选择Johnson模型时，pH对应溶解度对模拟结果影响很大，小编输入pH1对应溶解度与结果拟合较好，为了与文献值相似，小编也同文献将肠液体积从GastroPlus™的默认值进行调整，Cmax模拟结果与文献相似。
结论：该BCS II类化合物由于预期没有显著的食物效应风险，化合物3在临床试验中以低脂餐给药，基于PBPK模型预测结果研究证实化合物3无显著的食物效应。
基于食物效应可以通过软件预测模拟预测餐后的BE风险。对于口服药物，食物可以通过胃肠道生理的各种变化来改变吸收，如胃排空时间、pH值和胆酸盐浓度等，可能的食物效应主要由两种机制决定：
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胃排空时间的影响(对BCS I类化合物最为关键)
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脂质和胆盐浓度对胃肠道溶解度和溶解速率的影响(对BCS II类化合物最为常见)
值得一提的是，胆汁胶束增溶不一定会导致积极的食物效应，因为化合物在胶束中被包裹，可通过肠细胞膜渗透的药物的游离部分减少；对于具有高首过效应的BCS II类化合物，考虑摄入食物后内脏血流的变化可能会改善食物效应的预测。
食物效应的PBPK模型可以作为新剂量和处方或原料药组成的食物效应研究的替代方法，就像体内外相关性（传统的或基于PBPK）作为相对生物利用度/生物等效性研究的替代方法一样。在可能难以在健康志愿者中进行临床研究的情况下化合物（例如肿瘤药物），这些模型的应用可能更为关键。在评估PBPK模型用于临床开发实用性时，应该考虑对模型预测比率预期范围内的置信度评估，以及食物效应与暴露关系和特定药物的安全性。
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